Převážná část pozornosti se v medicíně věnuje prostorovému uspořádání živých organizmů, ale často je opomíjen časový faktor, i když naprostá většina fyziologických procesů v živých organizmech probíhá cyklicky v čase. Jedná se v naprosté většině o cirkadiánní rytmy ( s periodou 24 hodin), které známe i z vlastní zkušenosti, jako je cirkadiánní rytmus bdění a spánku, tělesné teploty i krevního tlaku, v revmatologii jako typický denní průběh revmatoidní artritidy (RA). Cirkadiánní rytmus ranní ztuhlosti se stal dokonce jedním z diagnostických kriterií RA.
Cyklické projevy aktivity RA jsou projevem cyklického uvolňování řady mediátorů do vnitřního prostředí. Mediátory můžeme v zásadě rozlišit na prozánětlivé a protizánětlivé. Hlavním protizánětlivým mediátorem je kortizol (KZ) jako konečný produkt osy hypotalamus-hypofýza-nadledvinka (HHN). Do prozánětlivých mediátorů můžeme zahrnout hlavně prozánětlivé cytokiny (IL1,TNF alfa a IL6), ale i melatonin (MLT). MLT je produkován epifýzou převážně v noční době, je silným synchronizátorem mnoha fyziologických procesů a má hluboký dopad na vnitřní prostředí organizmu. Synchronizuje organizmus s vnějším cyklem dne a noci, synchronizuje, zapíná a vypíná i centrální a periferní hodinové geny (1) a tím např. i cirkadiánní syntézu cytokinů a KZ. MLT může aktivovat zánětlivou odpověď v mnoha rovinách a jeho výsledný efekt je prozánětlivý. Mimo synchronizační funkce hraje MLT i důležitou roli v oblasti imunity. Váže se na receptory některých T lymfocytů a zasahuje tak do tvorby cytokinů, např. stimuluje produkci IL1, IL2, IL6 (2,3), může ovlivňovat expresi glukortikoidních receptorů a tak se podílet na glukortikoidní rezistenci (3). Bylo zjištěno, že pacienti s RA mají signifikantně vyšší koncentraci MLT než zdravé osoby a odlišují se i jiným časovým průběhem sekrece (3). U pacientů s RA nastupuje maximum sekrece MLT o 2 hodiny dříve a má asi 2 hodiny trvající plato, což u zdravých osob nepozorujeme a jeho koncentrace následně klesá pomaleji. U zdravých osob dosahuje MLT své max. koncentrace kolem 1. hodiny ráno, zatím co KZ kolem 6. hodiny ráno. IL1, TNF alfa a IL6 dosahují svého maxima mezi 1- 4. hodinou ranní, kdy je ale současně nízká koncentrace KZ (2). IL6, IL a TNF alfa však stimulují osu HHN s výsledkem zvýšení sekrece KZ, který kompenzuje jejich prozánětlivý efekt. Tento vzorec časování sekrece cytokinů, MLT a KZ je kromě kvantitativních poměrů velmi důležitý k udržení rovnovážného stavu.
Pokud je však z nějakých důvodů rovnováha porušena ve prospěch prozánětlivých mediátorů, může vzniknout imunopatologický stav. K poruše však může dojít nejenom kvantitativními změnami sekrece mediátorů, ale i poruchou časování jejich sekrece.
V souhlase s průběhem uvolňování jednotlivých mediátorů probíhají i klinické známky aktivity RA. Zánětlivá aktivita RA významně koreluje s nadledvinkovou sekrecí KZ . Ve stavu zvýšené zánětlivé aktivity je však sekrece KZ u pacientů s RA v ranních hodinách kvantitativně nižší než pro danou situaci potřebná a není proto schopna potlačit podstatně zvýšenou sekreci cytokinů a MLT. Osa HHN je tedy u pacientů s RA minimálně relativně insuficietní. Kvantitativně dostatečná a časově koordinovaná sekrece KZ je tedy zásadní pro potlačení efektu prozánětlivých cytokinů.
K významným osobním charakteristikám jedince patří jeho diurnální preference, tj. příslušnost k ranním, neutrálním nebo večerním chronotypům. Ta může být i příčinou odlišnosti průběhu mnoha biologických cyklů včetně časování sekrece MLT a KZ (4,5) a je dána z větší části geneticky (6,7).
U ranních typů udávají někteří autoři vyšší ranní sekreci KZ ( 8,9,10) oproti typům večerním. Sekrece KZ u ranních typů nastupuje asi o 55 minut dříve než u typů večerních a jeho koncentrace je u večerních typů i lehce nižší a je tedy pravděpodobné, že diurnální preference je příčinou interindividuální variability sekrece KZ . Rovněž sekrece MLT začíná u ranních typů časněji než u večerních typů (11). Jak již bylo zmíněno, je dostatečný ranní vzestup koncentrace KZ a jeho optimální časování důležitým faktorem k potlačení zánětlivé aktivity RA. Pokud tedy mají ranní typy skutečně zvýšenou ranní sekreci KZ, mohly by být ve srovnání s typy večerními i odolnější ke vzniku RA . Cílem práce bylo ověření tohoto předpokladu.
Soubor a metodika
Příslušnost k jednotlivým chronotypům je běžně hodnocena dotazníkem Horna a Ostberga (12). Jeho český překlad ověřil Skočovský (4) na souboru 133 osob ( tabulka ) , ve kterém se vyskytovalo 35,3 % ranních typů 50,4 % neutrálních typů a 14,3 % večerních typů. Nezjistil statisticky významný rozdíl mezi muži a ženami.
Sledovaný soubor tvořilo 154 náhodně vybraných pacientů s RA kteří splňovali kriteria ACR z roku 1988, toho 124 žen a 30 mužů ( tabulka ). Bylo zjištěno 59,1 % ranních typů, 35,1 % neutrálních typů a 5,8 % večerních typů (tabulka). Ve sledovaném souboru bylo 68 seronegativních a 86 seropozitivních pacientů. Ve skupině seronegativních pacientů bylo nalezeno 53,5 % ranních typů, 44,5 % neutrálních typů a 2,0 % večerních typů, ve skupině seropozitivních 63,6 % ranních typů, 25,4 % neutrálních typů a 11,0 % večerních typů. Rozdíly nejsou statisticky významné, i když preference ranních typů u seropozitivní skupiny je zřejmá.
Kontrolní soubor tvořilo 70 osob. Zjištěno bylo 37,1 % ranních , 50,0 % neutrálních a 12,9 % večerních typů.
Diskuse
Proti původnímu předpokladu je prevalence RA vyšší u ranních typů, přestože jejich ranní sekrece KZ je vyšší než u typů večerních.
Patrně tedy existují i jiné faktory než kvantitativní, které také tento výsledek ovlivňují. Jedním z důležitých bude jistě i časování sekrece (timing) jednotlivých mediátorů tohoto složitého systému.
Cutolo a spol. (2) udává časový průběh průměrné hodnoty sekrece KZ, MLT a IL6 zjištěných na souboru 12 zdravých mužů. Maximum průměrné koncentrace dosahuje MLT kolem 1. hodiny ranní, IL6 kolem 2. hodiny ranní a KZ kolem 6. hodiny ranní, jak ukazuje graf sestrojený s použitím dat z této práce.
Sekrece sledovaných mediátorů i jejich časování je však přísně individuální, jak vyplývá z práce Perryho a spol. (14) a proto průměrné hodnoty mají jen omezenou vypovídající hodnotu. Autoři hodnotili soubor 16 pacientů ( z toho polovina žen) s poměrně aktivní RA ( průměrné DAS 28 5,1), kteří nikdy neužívali kortikoidy. Minimální průměrná koncentrace KZ v souboru zdravých osob byla zjištěna ve 22.00 hod (8,6 ng/ml) a maximální hodnota ve 5.45 hod (56,9 ng/ml).
V souboru zdravých osob se koncentrace IL6 v průběhu noci měnila velmi málo - minimální průměrná hodnota byla ve 21.0 hod (15,3 pg/ml) a maximální v 8.0 hod (19,7 pg/ml).
Minimální průměrná koncentrace KZ souboru pacientů s RA byla v 23.47 hod (56,9 ng/ml ) a maximální koncentrace v 8.28 hod (228,7 ng/ml) . U téhož souboru byla minimální koncentrace IL6 ve 20.44 hod (34,5 pg/ml) a maximální koncentrace v 7,46 hod (64,4 pg/ml).
V celém sledovaném souboru pacientů s RA dosáhla průměrná koncentrace KZ
maxima v 8.28 hod a koncentrace IL6 v 7.49 hod, t.j. asi o 40 minut dříve.
U 8 pacientů začala stoupat koncentrace IL6 před vzestupem koncentrace KZ (0,01-4,83 hod), u 3 pacientů po vzestupu koncentrace KZ (1,11-5,14 hod). U ostatních 5 pacientů byl čas sekrece IL6 a KZ přibližně stejný.
Byl zjištěn statisticky významný rozdíl mezi pacienty s nízkým a vysokým DAS 28. U pacientů s vysokým DAS 28 bylo maximum sekrece KZ v 7,38 hod (225 ng/ml), zatím co u pacientů s nižším DAS 28 maximum v 10,06 hodin (247 ng/ml).
Srovnáme-li tedy hodnoty maxima sekrece KZ a IL6 udávaných výše uvedenými autory (2,14), je zřejmé, že časový interval mezi sekrecí těchto mediátorů je delší u zdravých osob ( přibližně 4 hodiny) než u osob s RA (přibližně 40 minut) a odlišuje se i podle aktivity choroby měřené DAS 28. Toto srovnání může naznačovat, že z hlediska vzniku imunopatologické poruchy je patrně výhodnější dosažení maxima sekrece KZ s dostatečným časovým odstupem po maximu sekrece IL6 , kdy zkracující se interval nebo i jeho obrácení, se mohou podílet na vzniku imunopatologické poruchy. Je tedy možné, že aktivita RA ( i její vznik ?) částečně souvisí s individálníni poměry sekrece jednotlivých mediátorů. Vzorec časování sekrece mediátorů zánětu je i přes vyšší ranní koncentraci KZ u ranních typů možná z tohoto pohledu méně výhodný než u typů večerních. K poruše tedy může dojít nejenom kvantitativními změnami sekrece mediátorů zánětu, ale i desynchronizací jejich časování.
Velmi důležitou součástí tohoto systému je jistě i MLT, jehož sekrece byla u pacientů s RA zjištěna zvýšená a jinak časovaná. Melatonin je fylogeneticky velmi starým mediátorem a sekrece ostatních mediátorů bude na něm značně závislá a může tedy i významně zasahovat časování tohoto systému.
Závěr
Je tedy zřejmé, že cyklická sekrece jednotlivých mediátorů zánětu i jejich časování je individuální a liší se u jednotlivých chronotypů.
Je ovšem s podivem, že sekrece mediátorů je sice cyklická, ale cyklická není i terapie. Tento požadavek však není nijak nový. O potřebě hledání optimálního času pro podání derivátů kortizolu se zmiňuje i Dostál a spol. (15). Pro každého pacienta např. s RA nebo jinou imunopatologickou chorobou existuje pravděpodobně rozdílná optimální doba k podání kortikoidů. Takové pokusy byly již učiněny a bylo zjištěno, že podání kortikoidů v nočních hodinách má lepší efekt na snížení aktivity RA než běžné ranní podání ( 16,17). Tento postup jsme zkoušeli i u několika pacientů v naší ambulanci. Podání části denní dávky kortikoidů ve 2 hodiny ráno mělo u některých nemocných výborný efekt na potlačení aktivity, u jiných však bylo zcela bez efektu nebo byl efekt krátkodobý. To lze i očekávat, protože u těchto pacientů patrně nebyla zvolena správná individuální doba podání.
To a spol.(18) zjistili při pokusech na myších, že k největšímu potlačení sekrece TNF alfa dojde při podání methotrexatu při začátku vzestupu jeho koncentrace v rámci cirkadiánního rytmu. Pokud tyto chronoterapeutické poznatky použili i v léčbě RA methotrexatem, zjistili, že maximálního potlačení známek aktivity byla dosaženo při jeho podání v době ulehnutí ke spánku ( at bedtime). Tato doba je velmi důležitá, neboť je z velké části vázána na počátek vzestupu sekrece MLT, která je přísně individuální a je i podstatně odlišná pro ranní i večerní chronotypy.
Přibližným vodítkem doby podání kortikoidů by mohlo být monitorování tělesné teploty v nočních hodinách, jejíž minimum je v určitém vztahu k sekreci jednotlivých mediátorů zánětu.
Již jsem zmínili o významu MLT na synchronizaci sekrece mediátorů zánětu. Určitý krok tímto směrem naznačují některé práce v psychiatrii (19), kdy známky deprese u některých pacientů vykazují ranní maximum, což by mohlo naznačovat určitou vnitřní souvislost s diurnálním průběhem RA. Ukazuje se, že melatoninový agonista agomelatin je schopen převzít řízení cirkadiánní rytmicity a upravit desynchronizovaný cirkadiánní rytmus a tím příznivě ovlivnit průběh deprese.
Tento postup respektující chronobiologické zákonitosti by mohl vést i v době fascinace biologickou léčbou ke snížení celkové denní dávky kortikoidů i jiných léků a zvýšení jejich účinnosti. To však bude vyžadovat další podrobné prověření.
Chronobiologické aspekty léčby nejsou dosud dostatečně využívány, i když jsou dlouho známy. Již jeden s největších geniů mediciny Paracelsus (20) velmi dobře věděl, že složení a dávka podaného léku jsou stejně důležité jako doba jeho podání ve vztahu ke kosmickým cyklům. Přeloženo do dnešní terminologie - ve vztahu k chronobiologickým zákonitostem biologických dějů.
MUDr. Vladimír Kutal