Ranní a večerní chronotypy u revmatoidní artritidy

Převážná část pozornosti se v medicíně věnuje prostorovému uspořádání živých organizmů,  ale často je opomíjen časový faktor,  i když naprostá většina fyziologických procesů v živých organizmech  probíhá  cyklicky v čase.  Jedná se v naprosté většině o cirkadiánní rytmy ( s periodou 24 hodin),  které známe i z vlastní zkušenosti, jako je cirkadiánní  rytmus  bdění a spánku, tělesné teploty i krevního tlaku, v revmatologii jako typický denní průběh revmatoidní artritidy (RA).  Cirkadiánní rytmus  ranní  ztuhlosti  se stal dokonce jedním z diagnostických kriterií RA.                         

Cyklické projevy aktivity RA jsou projevem cyklického uvolňování řady mediátorů  do  vnitřního prostředí. Mediátory můžeme v zásadě rozlišit na  prozánětlivé a protizánětlivé. Hlavním protizánětlivým mediátorem je kortizol (KZ) jako konečný produkt osy hypotalamus-hypofýza-nadledvinka (HHN). Do prozánětlivých mediátorů můžeme zahrnout hlavně  prozánětlivé cytokiny (IL1,TNF alfa a IL6), ale i melatonin (MLT). MLT je produkován epifýzou převážně v noční době, je silným synchronizátorem mnoha fyziologických procesů a má hluboký dopad na vnitřní prostředí organizmu. Synchronizuje organizmus s vnějším cyklem dne a noci, synchronizuje, zapíná a vypíná i centrální a periferní hodinové geny (1) a tím  např. i cirkadiánní syntézu  cytokinů a KZ. MLT může aktivovat zánětlivou odpověď v mnoha rovinách a jeho výsledný efekt je prozánětlivý. Mimo synchronizační funkce hraje MLT i důležitou roli v oblasti imunity. Váže se na receptory některých T lymfocytů a zasahuje tak do tvorby cytokinů, např. stimuluje produkci IL1, IL2, IL6 (2,3), může ovlivňovat expresi glukortikoidních receptorů a tak se podílet na glukortikoidní rezistenci (3). Bylo zjištěno, že pacienti s RA mají signifikantně vyšší koncentraci MLT než zdravé osoby a odlišují se i jiným časovým průběhem sekrece (3).  U pacientů s RA nastupuje maximum sekrece MLT o 2 hodiny dříve a má asi 2 hodiny trvající plato, což u zdravých osob nepozorujeme a jeho koncentrace následně klesá pomaleji. U zdravých osob dosahuje  MLT své max. koncentrace kolem 1. hodiny ráno, zatím co KZ kolem 6. hodiny ráno. IL1, TNF alfa a IL6 dosahují svého maxima mezi 1- 4. hodinou ranní, kdy je ale současně nízká koncentrace KZ (2). IL6, IL a TNF alfa však stimulují osu HHN s výsledkem zvýšení sekrece KZ, který kompenzuje jejich prozánětlivý efekt. Tento vzorec časování sekrece  cytokinů,  MLT a KZ je kromě kvantitativních poměrů velmi důležitý k udržení rovnovážného stavu.     


Pokud je však z nějakých důvodů rovnováha porušena ve prospěch prozánětlivých mediátorů, může vzniknout imunopatologický stav. K poruše však může dojít nejenom  kvantitativními změnami sekrece mediátorů, ale  i poruchou  časování jejich sekrece.

V souhlase s průběhem uvolňování jednotlivých mediátorů probíhají i klinické známky  aktivity RA.  Zánětlivá aktivita RA významně koreluje s nadledvinkovou sekrecí KZ .  Ve stavu zvýšené zánětlivé aktivity  je však sekrece KZ u pacientů s RA v ranních hodinách kvantitativně nižší než pro danou  situaci potřebná a není proto  schopna potlačit podstatně zvýšenou sekreci cytokinů a MLT.  Osa HHN je tedy u pacientů s RA minimálně relativně insuficietní. Kvantitativně dostatečná a časově koordinovaná sekrece KZ je tedy zásadní pro potlačení efektu prozánětlivých  cytokinů.  

K významným osobním charakteristikám jedince patří jeho diurnální preference, tj. příslušnost k ranním, neutrálním nebo večerním chronotypům.  Ta může být i příčinou odlišnosti průběhu mnoha biologických cyklů včetně časování sekrece MLT a  KZ (4,5) a je dána z větší části geneticky (6,7).     

U ranních typů udávají někteří autoři vyšší ranní  sekreci  KZ ( 8,9,10) oproti typům večerním.  Sekrece  KZ u ranních typů nastupuje  asi  o 55 minut  dříve než u typů večerních a jeho koncentrace je  u večerních typů i lehce nižší   a  je tedy pravděpodobné, že  diurnální preference je příčinou interindividuální variability  sekrece KZ . Rovněž  sekrece  MLT začíná u ranních typů časněji než u večerních typů (11). Jak již bylo zmíněno, je dostatečný ranní vzestup koncentrace KZ a jeho optimální časování  důležitým  faktorem k potlačení zánětlivé aktivity RA. Pokud tedy  mají ranní typy skutečně zvýšenou ranní sekreci KZ, mohly by být ve srovnání s typy  večerními i odolnější  ke vzniku  RA .  Cílem práce bylo ověření tohoto předpokladu.


Soubor a metodika

     

Příslušnost k jednotlivým chronotypům je běžně hodnocena  dotazníkem Horna a Ostberga (12). Jeho český překlad ověřil Skočovský (4) na souboru 133 osob ( tabulka ) , ve kterém se vyskytovalo 35,3 %  ranních typů 50,4 % neutrálních typů a 14,3 %  večerních typů. Nezjistil  statisticky  významný rozdíl mezi muži a ženami.

Sledovaný soubor  tvořilo  154 náhodně vybraných pacientů s RA  kteří  splňovali kriteria  ACR z roku 1988, toho 124 žen a 30 mužů ( tabulka ).  Bylo zjištěno  59,1 % ranních typů,  35,1 % neutrálních typů a 5,8 % večerních typů  (tabulka). Ve sledovaném souboru bylo 68 seronegativních a 86 seropozitivních pacientů.  Ve skupině  seronegativních pacientů bylo nalezeno 53,5 %  ranních typů, 44,5 %  neutrálních typů a 2,0 %  večerních typů,   ve skupině seropozitivních  63,6 % ranních typů, 25,4 % neutrálních typů a 11,0 % večerních typů. Rozdíly nejsou statisticky významné, i když preference  ranních typů u seropozitivní skupiny je zřejmá.

Kontrolní soubor tvořilo 70 osob. Zjištěno bylo 37,1 % ranních , 50,0 % neutrálních  a  12,9 % večerních typů.  

                       

Diskuse


Proti původnímu předpokladu je prevalence RA  vyšší u ranních typů,  přestože jejich ranní sekrece  KZ  je vyšší než u typů večerních.

Patrně tedy existují i jiné faktory než kvantitativní,  které také tento výsledek ovlivňují. Jedním z důležitých  bude jistě i časování sekrece (timing) jednotlivých mediátorů tohoto složitého systému. 

Cutolo a spol. (2)  udává  časový průběh průměrné hodnoty sekrece  KZ, MLT a IL6 zjištěných na souboru 12  zdravých mužů.  Maximum průměrné  koncentrace  dosahuje MLT kolem 1. hodiny ranní, IL6  kolem 2. hodiny ranní a KZ  kolem 6. hodiny ranní,  jak ukazuje  graf sestrojený s použitím dat z této práce.   

Sekrece  sledovaných mediátorů  i jejich časování je však přísně individuální, jak vyplývá z práce Perryho a spol. (14) a proto průměrné hodnoty  mají jen omezenou  vypovídající  hodnotu.  Autoři hodnotili soubor 16 pacientů ( z toho polovina žen) s poměrně aktivní  RA ( průměrné DAS 28  5,1), kteří nikdy neužívali kortikoidy. Minimální průměrná koncentrace KZ v souboru zdravých osob byla zjištěna ve 22.00 hod (8,6 ng/ml) a maximální hodnota  ve  5.45 hod (56,9 ng/ml).

V souboru zdravých osob  se koncentrace   IL6 v průběhu noci  měnila velmi málo -  minimální průměrná hodnota byla ve 21.0 hod (15,3 pg/ml) a maximální  v 8.0 hod (19,7 pg/ml).

Minimální průměrná koncentrace KZ souboru pacientů s RA  byla v 23.47 hod (56,9 ng/ml ) a maximální koncentrace   v 8.28 hod (228,7 ng/ml) .  U  téhož  souboru byla  minimální koncentrace  IL6  ve 20.44 hod (34,5 pg/ml) a maximální koncentrace  v 7,46 hod (64,4 pg/ml).

V celém sledovaném  souboru pacientů s RA dosáhla průměrná   koncentrace  KZ

maxima  v 8.28 hod a koncentrace IL6 v 7.49  hod,  t.j. asi  o 40 minut dříve.

U  8 pacientů  začala stoupat koncentrace  IL6 před vzestupem koncentrace KZ  (0,01-4,83 hod), u 3 pacientů po vzestupu koncentrace  KZ (1,11-5,14 hod). U  ostatních 5 pacientů byl čas sekrece IL6 a KZ přibližně stejný.

Byl zjištěn statisticky významný  rozdíl mezi pacienty s nízkým a vysokým DAS 28.  U pacientů s vysokým  DAS 28  bylo maximum sekrece KZ  v 7,38 hod (225 ng/ml), zatím co u pacientů s nižším DAS 28   maximum v 10,06 hodin (247 ng/ml).

Srovnáme-li tedy hodnoty  maxima sekrece KZ a  IL6  udávaných výše uvedenými autory (2,14), je zřejmé, že  časový interval mezi sekrecí těchto mediátorů je delší u  zdravých osob ( přibližně  4 hodiny) než u osob s RA  (přibližně  40 minut) a odlišuje se i podle aktivity choroby měřené DAS 28.  Toto srovnání může naznačovat, že z hlediska vzniku imunopatologické poruchy je patrně výhodnější dosažení maxima sekrece KZ s dostatečným časovým odstupem po maximu  sekrece IL6 , kdy zkracující se interval  nebo i jeho obrácení, se mohou  podílet na vzniku imunopatologické poruchy.  Je tedy možné, že   aktivita  RA ( i její vznik ?)  částečně souvisí  s individálníni poměry sekrece  jednotlivých mediátorů. Vzorec časování  sekrece mediátorů zánětu je i přes vyšší ranní koncentraci KZ u ranních typů  možná z tohoto pohledu méně výhodný  než u typů večerních. K poruše tedy  může dojít nejenom kvantitativními změnami sekrece mediátorů zánětu, ale i desynchronizací  jejich časování.

Velmi důležitou součástí tohoto systému je jistě i MLT, jehož sekrece byla u pacientů s RA  zjištěna zvýšená a jinak časovaná.  Melatonin je fylogeneticky velmi starým mediátorem a sekrece ostatních mediátorů  bude na něm značně závislá a může tedy i významně zasahovat  časování tohoto systému.


Závěr


Je tedy zřejmé, že cyklická  sekrece jednotlivých mediátorů  zánětu i jejich časování  je individuální a liší se u jednotlivých chronotypů. 

Je ovšem s podivem, že sekrece mediátorů je sice cyklická, ale cyklická není i terapie. Tento požadavek však není nijak nový. O potřebě  hledání optimálního času pro podání  derivátů kortizolu se zmiňuje i Dostál  a spol. (15). Pro každého pacienta např. s RA  nebo jinou imunopatologickou   chorobou existuje pravděpodobně   rozdílná optimální doba k podání   kortikoidů. Takové pokusy byly již  učiněny a bylo zjištěno,  že podání  kortikoidů  v nočních hodinách má lepší efekt na snížení aktivity RA než běžné ranní podání ( 16,17). Tento postup jsme  zkoušeli i u několika pacientů v naší ambulanci. Podání části denní dávky kortikoidů ve 2 hodiny ráno mělo u některých nemocných výborný efekt na potlačení aktivity, u jiných však bylo  zcela bez efektu  nebo byl efekt krátkodobý. To lze i očekávat,  protože u těchto pacientů patrně nebyla zvolena správná individuální doba podání.

To a spol.(18) zjistili při pokusech na  myších,  že k největšímu potlačení  sekrece TNF alfa dojde při podání methotrexatu  při začátku vzestupu jeho  koncentrace  v rámci cirkadiánního rytmu. Pokud  tyto chronoterapeutické  poznatky použili i v léčbě  RA  methotrexatem, zjistili,  že maximálního potlačení známek aktivity byla dosaženo při jeho podání  v době ulehnutí ke spánku ( at bedtime). Tato doba  je velmi důležitá, neboť  je z velké části vázána na   počátek vzestupu  sekrece  MLT, která  je přísně individuální a je i podstatně odlišná pro  ranní i večerní  chronotypy.

Přibližným vodítkem doby podání  kortikoidů by mohlo být monitorování  tělesné teploty v nočních hodinách,  jejíž  minimum je v určitém vztahu k sekreci jednotlivých mediátorů zánětu.

Již jsem  zmínili o významu MLT na synchronizaci  sekrece  mediátorů zánětu. Určitý krok tímto směrem naznačují některé práce  v psychiatrii (19), kdy  známky deprese  u některých  pacientů  vykazují  ranní  maximum, což  by mohlo  naznačovat určitou  vnitřní  souvislost s diurnálním průběhem  RA.  Ukazuje se, že  melatoninový agonista agomelatin je schopen převzít  řízení cirkadiánní  rytmicity a upravit  desynchronizovaný cirkadiánní rytmus a tím příznivě ovlivnit  průběh  deprese.

Tento postup respektující chronobiologické zákonitosti by mohl vést  i v době fascinace biologickou léčbou ke snížení  celkové denní dávky kortikoidů i jiných  léků a zvýšení jejich účinnosti. To však bude vyžadovat  další podrobné   prověření. 

Chronobiologické aspekty  léčby nejsou dosud  dostatečně  využívány,  i když  jsou  dlouho známy. Již jeden s největších geniů mediciny Paracelsus (20)  velmi dobře věděl,  že složení a dávka  podaného léku  jsou stejně  důležité jako doba jeho podání ve vztahu   ke  kosmickým cyklům. Přeloženo do dnešní  terminologie - ve  vztahu  k chronobiologickým  zákonitostem biologických dějů.


MUDr. Vladimír Kutal





Copyrights © 2018 - 2020 Mojerevma.cz
CODED BY: BEE WEB SOLUTIONS s.r.o.